近期，“医学界”联合勃林格殷格翰邀请了5位呼吸领域的专家（分别是北京协和医院呼吸内科徐作军教授、广州医科大学附属第一医院呼吸内科罗群教授、金华市人民医院呼吸科盛美玲教授、上海瑞金医院呼吸科朱雪梅教授、李惠利东部医院呼吸内科汤耀东教授）围绕特发性肺纤维化（IPF）这一话题进行了深度的探讨。 IPF是特发性间质性肺炎（IIP）中较为常见的类型，从全球范围来看，每10万人中平均有2-29人患病、约有3-9人发病，由于其预后不佳，患者生存率低等特点备受临床医生的关注[1,2]。 虽然目前我国尚无IPF的流行病学数据，但基于我国人口数量大、环境污染严重、吸烟人群众多以及人口老龄化等因素，参考东亚地区数据 [ 2010-2013年韩国地区患病率为39.7/10万人（男性）、24.3/10万人（女性），2003年-2007年日本地区患病率为10/10万人 ]，可推测我国IPF患病人群不可小觑[3,4]。 

       IPF患者生存率低、合并症多，治疗负担沉重

      我国有学者做了一项研究，纳入了1999年1月至2007年6月在首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸内科住院诊断为IPF的210例患者，分析其中位生存时间及年生存率，结果显示，我国IPF患者的生存时间中位数为38个月，1年、2年、5年的生存率分别为61%、52%和39%（如图1），IPF患者的生存率每况愈下，情况不容乐观[5]。 

      图1：210例IPF患者生存时间（月） 对于晚期IPF患者来说，其生存期较其他晚期肺部疾病患者更短、死亡率更高。在一项回顾性的分析研究中，纳入了2003年1月至2013年11月转诊至上海市肺科医院胸外科的103例晚期肺部疾病患者，对患者临床资料进行分析并采用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型评价预测因子与生存率的关系，结果显示晚期IPF患者等待肺移植时的死亡率为40%，较其他晚期肺部疾病患者死亡率高（12.3%、P=0.003）[6]。 毫无疑问，IPF患病率及死亡率的持续增长必然带来严重的经济负担，已有数据显示确诊后的IPF患者医疗花费是对照人群（无IPF）的10倍[7]。此外，IPF患者常患有多种合并症，在一项回顾性队列研究中，合并症数量≥2的IPF患者（n=352）约占一半[8]。因此，在本身“自顾不暇”的疾病基础上，多数IPF患者还需解决合并症的治疗开销，治疗花费又增加了不少压力。

      IPF患者急性加重，无疑是“雪上加霜”

       IPF患者的自然病程呈现异质性，患者可表现为缓慢渐进性病程，部分患者病情进展较为迅速，经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡。IPF急性加重（AE-IPF）可以发生于病程的各个阶段，也是IPF患者死亡的主要原因，尤其对于亚洲患者，在IPF死亡病例中，40%-46%是由AE-IPF引起的[9]。 谈到AE-IPF，不可不提及肺功能，我们熟知肺功能测定是IPF诊断的基本检查之一，对于缩小鉴别诊断范围、病情和预后分级以及监测治疗反应具有重要价值，还可影响患者健康生活质量及运动耐力。多数IPF患者的用力肺活量（FVC）呈持续下降趋势，仅少数IPF患者可保持FVC稳定达1年以上。 Russell AM等人探究在IPF患者中测量每日FVC的可行性和可靠性，纳入50例IPF患者，采用手持式肺活量计记录每日FVC测定结果，在第6和12个月时进行临床评估和基于医院的FVC测定，并收集了3年的结局数据，结果显示，仅4例患者（8%）在1年试验期内FVC未下降[10]。 那么，对于那些FVC相对正常的IPF患者就不会有疾病进展的风险吗？ 当然不是，FVC相对正常的IPF患者仍有疾病进展的风险。INPULSIS研究的安慰剂组患者数据分析显示，肺功能相对正常的IPF患者（FVC%预测值 >90%)与肺功能损伤较重的患者相比，FVC下降速率是相同的[11]。 该研究的安慰剂组纳入了315名FVC%预测值≤90%的患者和108名FVC%预测值＞90%的患者，结果如图2所示，FVC%预测值 ≤90%的患者的矫正后的FVC年下降率为223.6 ml/年，而FVC%预测值>90%的患者FVC年下降率为224.6 ml/年；与此同时，研究者还对比了两者52周内疾病进展的患者比例，同样的，两者差异并不大。  图2 INPULSIS研究315名FVC%预测值≤90%的患者和108名FVC%预测值＞90%的患者校正后的FVC年下降率（左）和52周内52周内疾病进展的患者比例（右） 此外，该研究还指出基线肺功能较好的患者也会发生急性加重，FVC＞90%的IPF患者其52周内发生≥1次急性加重的比例为2.8%。因此，无论FVC的数值是多少，IPF患者均应警惕疾病的急性加重。 

        图3  INPULSIS研究315名FVC%预测值≤90%的患者和108名FVC%预测值＞90%的患者52周内发生≥1次急性加重的患者比例（%） IPF早期诊断、早期干预

       基于IPF患者具有预后差、生存率低、多伴1种以上的合并症等特点，IPF患者的早期诊断、早期干预就显得尤为重要。然而诊断IPF并不是一件容易的事情。 来自2007年美国患者调查研究的数据显示，55%的患者（n=1448）在症状出现≥1年后才得到明确的诊断[12]。 

      图4 IPF诊断流程图[13]

 

  IPF诊断要求： 

①排除其他已知原因的间质性肺疾病（如环境和职业暴露、结缔组织病、药物毒性）；

②对没有接受外科肺活检的患者，高分辨率CT（HRCT）表现为典型普通型间质性肺炎（UIP），即可诊断；

③对接受外科肺活检患者，需根据HRCT和外科肺活检的结果联合诊断。

      令人遗憾的是，IPF患者的误诊和延迟诊断极其常见，55%的报告中至少有1例误诊，超过1/3的报告在当前诊断前有2次误诊；与此同时，43%患者在症状初次发作至最终诊断的时间例至少延迟了1年，且近1/5的患者延迟至少3年[14]。 可想而知，无论IPF患者的疾病严重程度如何，疾病确诊延误时间越长，死亡风险也会越高。对于IPF，应当防患于未然，并注重早期诊断。 得到了早期准确的诊断，接下来就要进行早期干预，药物治疗在干预中发挥了关键的作用。目前，抗纤维化药物已成为IPF的主要治疗方法，其中尼达尼布作为抗纤维化药物治疗的一种，在各种国内外IPF指南和专家共识中均被推荐。 作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，尼达尼布以血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板衍化生长因子等多种生长因子受体为靶点，实现抗纤维化治疗。多项循证数据证实，尼达尼布治疗IPF患者疗效显著，可减缓肺功能下降趋势，降低急性加重发生风险，改善患者的生活质量，延缓疾病进展[15-17]。 即便如此，大多数的IPF患者仍未接受抗纤维化治疗，究其原因，近50%的医生认为症状较轻、病情稳定、肺功能较好的患者不需要进行抗纤维化药物治疗[18]。包括在这次的直播探讨中，各位专家均一致认为在诊断为IPF时，无论疾病分期如何，都应尽早开始抗纤维化治疗。 

      图5 2009年-2016年525例IPF患者分别进行抗纤维化治疗和无抗纤维化治疗，比较从第1次诊断到最后1次随访/死亡时间和累计生存率Kaplan=Meier曲线关系图 在一项基于互联网的多中心注册登记研究中，纳入了2009年-2016年共1086例ILD患者，其中IPF患者525例，进行IPF患者基线特征和生存期调查，如图显示，与无抗纤维化治疗的患者相比，使用抗纤维化治疗的IPF患者生存率可显著提高（P=0.001）[19]。 此外，对肺功能接近正常的IPF患者（FVC＞90%），尼达尼布的干预效果更为明显，再一次证实早期干预治疗IPF的临床疗效。 综上，IPF发病率及患病率总体呈上升趋势，疾病预后差、生存期短、死亡率高、疾病负担沉重。不同疾病阶段的IPF患者均会发生不可逆的肺功能损伤，诊断与治疗的延迟将导致更差的预后。 对于IPF患者，早期诊断与治疗可改善患者预后、减轻疾病负担，IPF患者确诊后应尽早进行抗纤维化治疗，其中尼达尼布治疗可有效延缓FVC下降，降低急性加重发生风险、延缓疾病进展、改善生活质量、降低死亡率，是IPF患者尽早治疗的理想选择。